Bối cảnh phim Thập Diện Mai Phục diễn ra vào khoảng năm 859 sau Công nguyên, thời nhà Đường năm thứ 30 tại Trung Hoa, triều đình đang bị lụi tàn trước sự bành trướng mạnh mẽ của phái quân Phi Đao Môn. Hai võ quan là Lưu bộ đầu (Lưu Đức Hoa) và Kim bộ đầu (Kim Thành Vũ) được giao sứ mệnh trong 10 ngày phải bắt được bang chủ mới của Phi Đao Môn về quy án.

Đầu mối của họ chính là Tiểu Muội (Chương Tử Di) – một vũ nữ xinh đẹp nhưng mù lòa, vì Lưu ngờ rằng cô chính là con gái của người thủ lĩnh cũ của Phi Đao Môn đã bị triều đình giết hại. Họ cùng nhau lập kế hoạch: Kim sẽ vào vai một chiến binh đơn độc nhằm giải cứu Tiểu Muội khỏi tù tội, lấy được lòng tin của cô và hộ tống về tổng hành dinh bí mật của Phi Đao Môn…