Bộ phim Sinh Tử Kiều lấy bối cảnh vào cuối đời nhà Thanh tại Thiên Kiều, Bắc Kinh, ba đứa trẻ Hoài Ngọc, Đan Đan và Chí Cao dù không có quan hệ gì về huyết thống nhưng lại có những mối liên hệ kỳ lạ với nhau mà không biết nguyên do từ đâu.

Hoài Ngọc từ nhỏ đã muốn học hát do gia đình có truyền thống gánh hát nhưng vì di ngôn của mẹ nên anh ta không được đi học hát. Cha của Hoài Ngọc là diễn viên hát nổi tiếng, thường được vào cung hát cho vua nghe, nên đã nảy sinh tình cảm với quý phi của vua. Khi bị phát hiện, ông ta đã bị xử tử hình. Vì vậy, trước khi chết, mẹ Hoài Ngọc đã căn dặn chú Hoài Ngọc không được cho Hoài Ngọc theo nghề hát. Đan Đan từ nhỏ đã mồ côi cha mẹ và chỉ theo sư phụ lang thang bán nghệ mưu sinh nên tính tình rất hoạt bát và gan dạ. Chí Cao thì xuất thân thấp hèn, mẹ là kỹ nữ nên anh không có họ vì không biết cha mình là ai.

Từ nhỏ ba đứa trẻ này đã kết nghĩa với nhau ở Thiên Kiều. Hoài Ngọc và Đan Đan có tình cảm với nhau từ khi nào không hay. Vì trọng tình nghĩa huynh đệ, vì giúp bạn mà Hoài Ngọc đã đắc tội với quân phiệt nên anh đã nhờ Chí Cao chăm sóc Đan Đan để một mình đến Thượng Hải tị nạn. Tại đây anh được cô diễn viên Đoàn Sính Đình yêu và giúp đỡ. Rất nhanh chóng anh trở thành một diễn viên nổi tiếng ở Thượng Hải.

Đan Đan biết tin mà trong lòng như dao cắt. Cô tưởng rằng Hoài Ngọc đã thay lòng đổi dạ không giữ lời hẹn ước ngày xưa. Một mình cô tìm đến Thượng Hải. Nhờ quen một người đàn ông có thế lực ở Thượng Hải là Kim Tiêu Phong, Đan Đan cũng được lăng xê và nhanh chóng trở thành diễn viên nổi tiếng chỉ sau Đoàn Sính Đình.

Kim Tiêu Phong cũng có tình cảm với Đan Đan nên khi biết được quá khứ của Hoài Ngọc và Đan Đan, đã đem mọi thù hận trút vào Hoài Ngọc. Tiêu Phong đã hại Hoài Ngọc đến mức bị tàn phế. Lúc này Chí Cao vẫn luôn ở bên cạnh chăm sóc cho Đan Đan nay đã mắc tâm bệnh.

Trải qua sinh tử, cả ba người trong quá trình đấu tranh với số phận vẫn không ngừng vươn tới cuộc sống tươi đẹp hơn.